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La détermination de la configuration absolue d'une molécule chirale et celle de la structure absolue d'un cristal non-centrosymétrique par diffraction de rayons X reste depuis la proposition en 1983 du paramètre de Flack l'objet de nombreuses recherches en cristallographie. Dans un article récemment paru dans Science (Coordinative alignment of molecules in chiral metal-organic frameworks; Lee, Kapustin & Yaghi, Science 353, 808-811 (2016)) une nouvelle méthode est proposée pour déterminer la configuration absolue de petites molécules en utilisant des MOFs chiraux. Jean-Claude Daran (LCC, Toulouse) et Michel Giorgi (Spectropole, Marseille) donnent leur point de vue.

Dans l'article Lee et al. décrivent une nouvelle méthodologie permettant la détermination structurale par diffraction des rayons X sur monocristal (DRXm) de molécules organiques difficiles ou impossibles à cristalliser et montrent également que leur méthodologie est applicable à la détermination de la configuration absolue de molécules chirales (N.B.1) lorsque cette information est difficile à obtenir classiquement. Si le premier point de cet article amène quelques commentaires généraux, nous insisterons plutôt sur le second volet de l'étude qui résume parfaitement toute l'ambiguïté, les difficultés d'interprétation voire les incompréhensions qui sont souvent liées aux notions de configuration/structure absolue (1, N.B.2).

Les 'éponges' cristallines sont utilisées depuis plusieurs années pour piéger des molécules invitées et leur architecture est basée sur différents types de constructions (2,3,4). Parmi les nombreuses applications associées à ces édifices cristallins le piégeage de petites molécules difficiles à cristalliser connaît un intérêt croissant et l'utilisation des MOF (Metal Organic Framework) y joue un rôle clé (5). Mais dans la plupart de ces études les caractérisations structurales par DRXm sont confrontées à un problème récurrent de désordre des molécules invitées, lié à l'absence d'interactions fortes stabilisantes du complexe hôte/invité. Pour répondre à cette problématique les auteurs de l'article ont développé un nouveau MOF (image ci-dessous) construit par complexation d'un ligand organique - le 1,3,5-benzenetribenzoate (BTB) - sur un hydroxyde d'aluminium, capable de fixer de façon covalente des molécules invitées sur des sites laissés intentionnellement vacants sur les atomes métalliques. Ainsi ces molécules exogènes se trouvent-elles piégées dans les cavités formées par le MOF mais sont surtout stabilisées par des liaisons fortes (les liaisons métal-ligand) associées aux interactions faibles classiquement observées dans ce type d'objets moléculaires. De plus la chiralité du MOF peut favoriser une orientation particulière de la molécule exogène.
 
moleculeD'autre part l'intérêt d'utiliser le ligand BTB réside dans ses propriétés de libre rotation de ses trois groupements benzoate autour de leur liaison au benzène (ci-dessous). De fait ce ligand achiral forme, après complexation aux atomes d'aluminium, des superstructures chirales 'droites' ou 'gauches' (Δ-MOF-520 et Λ-MOF-520) dont les configurations absolues ont été déterminées sans ambiguïté grâce à la présence d'un signal anomal significatif du aux atomes d'aluminium du MOF comme le confirment les valeurs du paramètre de Flack (1 et références citées; N.B.3).
    
Les auteurs ont ensuite complexé plusieurs types de molécules organiques chirales ou achirales incluant différentes fonctions oxygénées nécessaires pour se fixer au métal, puis cristallisé les complexes hôte/invité correspondants. Dans tous les cas les études structurales permettent de déterminer clairement les structures des molécules invitées, y compris lorsque leur taux d'occupation n'est que partiel. Ainsi la structure du complexe MOF/benzene tricarboxylique montre la présence de 3 molécules invitées avec des taux d'occupation respectifs de 33%, 50% et 65%. La détermination de la structure du complexe MOF/acide jasmonique met également en évidence l'intérêt de la méthode puisque cette phytohormone n'avait jamais pu être cristallisée à ce jour.

Le second aspect présenté dans l'étude concerne l'utilisation des propriétés chirales de la matrice MOF pour la détermination de la configuration absolue des molécules invitées. En effet pour assigner correctement la bonne structure/configuration absolue par DRXm il est primordial d'obtenir un signal anomal suffisamment intense pour discriminer le signe de chaque réflexion dans les paires de Bijvoet mesurées, mais les facteurs à l'origine de son amplification ne sont pas forcément triviaux à mettre en œuvre (N.B.4). Dans leur approche, Lee et al. proposent d'utiliser la connaissance de la structure absolue des cristaux énantiomorphes de leur hôte MOF (respectivement  -MOF-520 et  -MOF-520  préalablement déterminée sans ambiguïté, grâce à la présence d'atomes 'lourds' (Al)  donnant un signal anomal exploitable, afin d'en déduire automatiquement la configuration absolue de la molécule chirale invitée. Cette démarche est principalement utile lorsque les molécules complexées sont désordonnées ou ne possèdent pas elles-mêmes d'atomes lourds susceptibles de donner un signal anomal suffisant.

Ainsi la configuration absolue de deux conformères de la Gibberelline, une hormone de plantes, qui se différencient par l'existence ou non d'une double liaison dans l'un des cycles, a pu être déterminée directement à partir de la structure absolue du complexe Λ-MOF-520/Gibberelline correspondant bien que le taux d'occupation du ligand organique ne soit que de 30% dans chaque cas.

Enfin les auteurs ont également montré que leurs systèmes MOF étaient capables de contrôler l'énantiosélectivité des molécules invitées chirales : la mise en présence en solution, puis la cristallisation, d'un mélange racémique d'acide jasmonique (énantiomères + et -) et de MOF racémique (les 2 énantiomères  Δ-MOF-520 et  Λ-MOF-520) conduit au conglomérat contenant les cristaux des 2 complexes (-)-acide jasmonique/Δ-MOF-520 et (+)-acide jasmonique/Λ-MOF-520 dont les structures (et configurations absolues) respectives ont été déterminées sans ambiguïté.

Bien que cette étude soit portée par un travail conséquent et présente de nombreux aspects très intéressants elle nécessite malgré tout quelques commentaires. En premier lieu cette méthodologie n'est pas généralisable à l'ensemble des molécules dont on souhaite déterminer la structure cristallographique puisque seuls certains composés possédant des fonctions oxygénées peuvent être complexés aux MOF présentés. D'autres systèmes hôtes spécifiques doivent être développés pour fixer les molécules invitées possédant d'autres groupements fonctionnels. De plus cette méthode n'est pas applicable aux molécules dépourvues de groupements fonctionnels, ce qui représente un nombre non négligeable de composés d'intérêt.

D'autre part, et même si l'article n'en fait pas explicitement mention, il semble inévitable que cette méthodologie nécessite un travail long et fastidieux d'essais/erreur puisqu'on ne peut que choisir au hasard les échantillons cristallins, ce qui implique la mise en œuvre de nombreuses mesures inutiles ou redondantes (MOF non complexés, complexes hôte/invité de même structure absolue…). La partie expérimentale de l'article fait d'ailleurs ressortir ce point avec les études de 21 cristaux Δ ou Λ. Sachant que les différentes structures correspondent à des énantiomères et donc possèdent les mêmes paramètres cristallins, réaliser 21 études structurales n'a pas grand intérêt. On peut donc considérer que les efforts consacrés au développement de cette méthode et/ou de nouveaux MOF pourraient tout aussi bien être employés à d'autres voies d'études bien maîtrisées, comme par exemple la dérivation des molécules d'intérêt en y greffant une copule chirale de configuration connue (ce qui pourrait également avoir un double avantage en permettant sa cristallisation en cas d'échec sur la molécule native) ou bien encore tout simplement  en utilisant les potentialités des diffractomètres actuels très performants - voire des mesures synchrotrons - pour obtenir le signal anomal  nécessaire à la détermination des structures absolues.

lambda deltaEnfin la dernière phrase de l'article mérite un commentaire tout particulier car elle illustre bien la problématique mise en avant par Flack à propos de la détermination des configurations absolues (6). Les auteurs concluent sur le fait que leur système MOF est capable de contrôler l'énantiosélectivité dans certains cas puisque dans l'exemple de l'acide jasmonique chaque énantiomère de l'hôte (Δ-MOF-520 et  Λ-MOF-520) sélectionne  la chiralité de la molécule invitée et la formation des énantiomères  Δ,R,R et Λ,S,S (cependant il ne faut pas omettre le fait que si les autres diastéréoisomères n'ont pas été décrits rien n'indique qu'ils n'existent pas dans le lot cristallin). Ainsi ils proposent d'utiliser cette propriété pour la détermination de configuration absolue pour des molécules invitées contenant un énantiomère minoritaire, en s'affranchissant de la séparation par chromatographie chirale avant la procédure d'inclusion dans l'hôte.   

Toutefois, il faut noter que les auteurs partent d'un mélange racémique du MOF et de l'acide jasmonique et que c'est le dédoublement spontané qui leur permet d'isoler les deux énantiomères. Il n'y a donc pas un vrai contrôle, c'est l'effet de la chance. La méthode pourrait être intéressante si la chiralité du MOF était contrôlée, en effet on pourrait ainsi séparer un énantiomère d'un mélange racémique puis, par désorption, récupérer cet énantiomère. Toutefois, ce serait une méthode bien lourde alors qu'existent d'autres procédés plus simples à mettre en œuvre. Dans l'état actuel, la méthode ne permet pas de se libérer d'une séparation propre des énantiomères comme ils le proposent. De même tout au long de l'étude les auteurs décrivent la détermination de configuration absolue de leurs composés grâce à la détermination de la structure absolue du cristal mesuré. Or ils partent d'un mélange racémique de leur molécule invitée. En toute rigueur on ne peut donc parler que de configuration absolue de la molécule invitée dans le cristal mesuré (configuration absolue de circonstance ?) mais en aucun cas de la configuration absolue du composé synthétisé. La différence est fondamentale. C'est l'un des soucis majeurs et une limitation de l'étude structurale sur monocristaux où on caractérise le contenu d'un cristal mais pas l'ensemble de l'échantillon. Il faut, par d'autres méthodes (synthèse, RMN, pouvoir rotatoire...), s'assurer de l'homogénéité de l'échantillon.

En résumé Lee et al. ont effectué un travail impressionnant et intéressant pour la détermination de structure de composés difficiles à cristalliser. Cependant la méthodologie proposée n'est pas directement généralisable et est surtout lourde et difficile à mettre en œuvre principalement dans une optique de contrôle de la chiralité : il est clair qu'ils ne la contrôlent pas mais simplement isolent des cristaux dont ils déterminent la structure absolue et donc la configuration de la molécule invitée si elle est chirale. Cette méthode reste cependant intéressante dans le cas où le chimiste prépare une molécule énantiomériquement pure difficile à cristalliser. Elle permet dans ce cas de profiter de la nature du MOF (atomes lourds) pour avoir une bonne détermination de la configuration absolue des molécules invitées.
   
1. H.D. Flack & G. Bernardinelli, Acta Cyst. A55, 905-915 (1999); H. D. Flack, Chimia, 68, 26-30 (2014).
2. J. L. Atwood, J. E. D. Davies, D. D. MacNicol, Inclusion Compounds: Structural Aspects of Inclusion Compounds Formed by Inorganic and Organometallic Host Lattices (Academic Press, 1984).
3. Y.-M. Legrand, A. van der Lee, M. Barboiu, Science 329, 299-302 (2010).
4. Y. Inokuma et al., Nature 495, 461-466 (2013).
5. H. Furukawa, K. E. Cordova, M. O'Keeffe, O. M. Yaghi, Science 341, 974-985 (2013).
6. H.D. Flack & G. Bernardinelli, J. Appl. Cryst. 33, 1143-1148 (2000).

N.B.1. En chimie une molécule est dite chirale si elle n'est pas superposable à son image dans un miroir. Les deux molécules images sont alors appelées énantiomères et dans un environnement lui-même chiral les propriétés des deux énantiomères sont différentes.
N.B.2. Rappel de la définition des notions de structure et configuration absolue.
Structure absolue : l'arrangement spatial des atomes d'un cristal non-centrosymétrique physiquement identifié et sa description à l'aide des paramètres de la maille élémentaire, groupe d'espace et coordonnées représentatives de tous les atomes.
Configuration absolue : l'arrangement spatial des atomes d'une entité moléculaire (ou groupe) chirale physiquement identifiée et ses descripteurs stéréochimiques (ex. R ou S, M, D ou L etc.).
N.B.3. La présence d'un signal anomal utilisable a été vérifiée et confirmée sans ambiguïté par les auteurs de ce commentaire en utilisant les graphes des différences de Bijvoet sur les mesures brutes fournies en supplementary material de l'article de Lee et al.
N.B.4. On peut amplifier ou améliorer le signal anomal de différentes manières : au niveau des mesures en intégrant un atome 'lourd' (grand numéro atomique) dans la molécule ou le cristal, en utilisant une source de grande longueur d'onde, en effectuant des mesures très soignées (grande complétude, redondances, basse température) ou bien au niveau des calculs en utilisant les affinements des différences, moyennes ou quotients des paires de Bijvoet qui permettent de réduire la part des erreurs systématiques liées à leur mesure. Des méthodes post-affinement sont également sensibles aux petites différences de Bijvoet et peuvent être utilisées pour déterminer la bonne structure absolue. Lectures conseillées pour aller plus loin : Parsons et al., Acta Cryst. B69, 249-259 (2013); Hooft et al., J. Appl. Cryst. 43, 665-668 (2010); Watkin & Cooper, Acta Cryst. B72, 661-683 (2016).